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          【靶點模型】AKT基因的藥物開發
          點擊次數:801 發布時間:2022-03-29

          絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT,也稱為蛋白激酶B(PKB),是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)細胞內通路的關鍵成分,在調節細胞增殖、存活和代謝中發揮關鍵作用。三種AKT同種型(AKT1、AKT2AKT3)由具有高度序列同源性的不同基因編碼,并顯示出保守的蛋白質結構。在癌細胞中,AKT1參與增殖和生長,促進腫瘤發生和抑制細胞凋亡,而AKT2調節細胞骨架動力學,有利于侵襲和轉移,AKT3過度活化在癌癥中的作用仍然存在爭議。



          Fig 1. AKT結構:三種AKT同種型(AKT1/2/3)是具有共同結構的激酶,其由N端同源性(PH)結構域、激酶結構域和C端調節結構域(RD)組成。


          在細胞內信號傳導中,AKT募集主要依賴于PI3K生成磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3),PI3K由受體偶聯酪氨酸激酶(RTK)、RAS相關GTP酶和異源三聚體G蛋白激活。PI3K調節亞基(p85)與上游效應子通過SRC同源2(SH2)結構域之間的相互作用決定了p110催化亞基的釋放和激活,該亞基轉化了磷脂酰肌醇-二磷酸(PIP2)轉化為PIP3。PIP3將其底物(包括AKT和磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1))募集到質膜。在這里,AKT經歷了雙重磷酸化,一個在激酶結構域上(AKT1、2和3分別為T308、T309和T305),另一個在調節結構域上(AKT1、2和3分別為S473、S474和S472)分別由mToR復合物2(mTORC2)激活,導致其*激活。一旦被激活,AKT會磷酸化其下游靶標,包括結節硬化復合物2(TSC2)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)和叉頭激酶轉錄因子(FOXO),最終促進細胞增殖、代謝和存活。

          Fig 2. AKT激活信號傳導的分子機制

           

          針對AKT的藥物研發
           

          AKT對腫瘤的發生、發展、活化、抑制凋亡的作用中,主要是通過對下游靶底物的激活和抑制作用,同時還能激活和滅活多種轉錄因子,機制非常復雜,造成針對AKT的抑制劑開發的難度加大?,F今,針對AKT的抑制劑主要分為4大類。

           

          ●  第一類由激酶結構域上ATP結合位點的競爭性抑制劑組成。包括專門針對 AKT異構體的藥物,包括針對AKT2的CCT128930和針對AKT1和AKT2的 BAY-1125976。Pan-AKT激酶抑制劑包括afuresertib、AZD5363、GDC-0068、GSK690693和AT7867。

           

          ● 第二類是AKT激酶結構域的變構抑制劑,其中最著名的例子是MK-2206。

           

          ● 第三類是基于脂質的抑制劑,可阻止PI3K從PIP2生成PIP3,從而間接抑制所有AKT同種型的激活。包括PX-866 和 perifosine。這些藥物還抑制NFkB通路和c-Jun。

           

          ● 第四類包括與AKT的PH結構域相互作用的藥物,從而阻止AKT定位到通常被激活的細胞膜上。該類別中著名的例子包括曲西立濱和 PX-316。由于與激酶結構域相比,AKT的三種同工型的PH結構域的序列同一性較少,因此旨在靶向PH結構域的藥物可能是未來開發高選擇性同工型特異性抑制劑的最佳機會。

           

          另外AKT在腫瘤中的突變率較低,主要是在PH結構域的E17K,通過促進AKT組成型定位到質膜,導致ATK的活性增加。




          Table 1. 常見AKT的抑制劑

          科佰生物針對AKT靶點,開發了基于BaF3母細胞的cell-based assay模型,可以用于體外體內的藥物活性檢測,藥物QC的放行。

           

          圖片

          Table 2. Cell-based AKT assay模型細胞株

           

          數據展示

           

          AKT1 WT/BaF3 CBP73295

           

          圖片

           

          Fig 3. CTG anti-proliferation assay of BaF3 AKT1 WT.

           

          AKT1 E17K/BaF3 CBP73275

           

          圖片

           

          Fig 4. CTG anti-proliferation assay of BaF3 AKT1 E17K.

           

          AKT2 E17K/BaF3 CBP73281

           

          圖片

           

          Fig 5. CTG anti-proliferation assay of BaF3 AKT2 E17K.

           

          AKT2 E17K/BaF3 CBP73280

           

          圖片

           

          Fig 6. CTG anti-proliferation assay of BaF3 AKT3 E17K.

           

          藥靶模型
           

          報告基因細胞模型可以很好的反映分子作用機制,同時具備更小的變異性和更好的可操作性,已被中檢院及藥企廣泛應用于抗體藥物生物活性的檢定,對于藥物研發、質量控制、批次放行都有重要意義。
           

          科佰生物公司十分重視研發創新,憑借細胞功能改造技術、高精度和靈活的基因編輯工具平臺,提供包括激酶,GPCR,免疫治療,耐藥等多類疾病靶點的藥物檢測細胞模型。目前已覆蓋四百多株現貨細胞模型,同時提供高質量的Cell-base生物測活服務。


           

           
           
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