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          拯救偏頭痛!CGRP及其受體拮抗劑研究進展
          點擊次數:488 發布時間:2022-04-06

          Background

           偏頭痛是一種復雜的神經血管疾病,每年大約有12%的人群會不同程度受到該疾病的困擾,其疾病主要特征是劇烈的頭痛,并可能伴有對光的敏感性(畏光)、聲音敏感性(聲音恐懼)等其它癥狀。三叉神經血管系統的激活目前被認為是導致偏頭痛的主要途徑,該系統由來自三叉神經節第一或眼區的傷害性神經、負責調節腦血流量的主要血管,以及位于大腦痛覺敏感區域的較小血管(稱為腦膜)組成。而三叉神經節由假性單極神經細胞組成,主要是Aδ和C-纖維,負責將來自腦膜血管的傷害性信息傳遞到尾側腦干或高位頸髓,從而引發頭痛。盡管偏頭痛發作的機制尚不*清楚,但普遍認為中樞神經系統(CNS)的功能障礙會導致炎癥介質的釋放,從而引發三叉神經的致敏和興奮,進而促進神經源性炎癥和疼痛刺激的產生。三叉神經傷害感受器的激活介導神經肽的釋放,如降鈣素基因相關肽(CGRP)、P物質和神經激肽A,研究表明,這些來自于初級感覺神經纖維的神經肽均會參與疼痛傳遞的過程。
           

          CGRP參與偏頭痛發病的作用機理

          根據偏頭痛病理學的理論,三叉神經節傷害感受神經元的激活和隨后CGRP的釋放與偏頭痛病理發生有關。在人體中,CGRP以兩種形式存在,稱為α-CGRP和β-CGRP,它們來自不同的基因,有三個氨基酸的差異,但表現出相似的生物學功能。37個氨基酸的神經肽α-CGRP源于降鈣素CGRP基因的選擇性剪接,表達在三叉神經節神經元中,被認為是導致偏頭痛的主要成分。相比之下,由與降鈣素CGRP基因高度同源的不同基因編碼的β-CGRP主要在腸神經和垂體中表達,其在偏頭痛中的作用尚不清楚。

           

          CGRP廣泛分布于中樞和外周神經系統,主要表達于C和Aδ神經纖維,將傷害性信號傳遞給中樞神經系統(CNS),雖然對偏頭痛的發病機制尚不*清楚,但一些研究證據支持CGRP作為偏頭痛病理學的關鍵介質發揮作用。例如,檢測發現,偏頭痛發作時,腦循環和唾液中的CGRP水平均會升高。而進一步的數據顯示,5-羥色胺1b/1D激動劑舒馬曲普坦以及其他曲普坦藥物成功治療偏頭痛,會導致CGRP水平正?;?,最后,研究證明輸入人CGRP可能會在易感個體中引發偏頭痛發作,而靜脈注射CGRP受體拮抗劑olcegepant(BIBN4096BS)可以獲得與舒美曲普坦同等水平的中止急性偏頭痛發作的療效,這進一步證明CGRP在偏頭痛中起著關鍵性作用。鑒于CGRP在偏頭痛中的核心作用,阻斷CGRP及其受體的生理效應是一個符合科學邏輯的治療策略。

           

          藥物研發現狀

           迄今為止,已有多個CGRP受體拮抗劑進行了偏頭痛治療相關的臨床實驗,包括勃林格翰格的olcegepant, 默克的Telcagepant(MK-0974)、MK-3207以及BMS開發的Rimegepant 等,但均沒有取得成功,其失敗的主要原因是存在肝毒性的副作用。由于之前幾個候選藥物的肝毒副作用,默克停止了其CGRP小分子拮抗劑MK-1602(ubrogepant)的開發,并將其轉讓給Allergan,Allergan分析此前的失敗案例,認為肝毒性與小分子拮抗劑的結構相關,而ubrogepant結構與之前的失敗案例不同,因此堅持該藥物的開發,終于在2019年成功獲批成為第一個用于治療偏頭痛的CGRP小分子受體拮抗劑。 由于此前多數CGRP受體的小分子拮抗劑研發受挫,多家公司開展針對CGRP及其受體的抗體藥物的開發。2018年Amgen的CGRP受體抗體Aimovig獲批,成為近50年來專一治療偏頭痛的藥物,具有里程碑意義。之后,Teva和Lilly的CGRP抗體Ajovy和Emgality先后上市,短時間內三個同類產品獲得批準(如下表所示)。

           


          此外Alder的Eptinezumab也于2020年獲批,成為用于第一個用于預防偏頭痛的靜脈治療藥物。


          科佰生物

          針對這一治療偏頭痛的重要靶點,科佰生物針對性的開發了靶點特異性的細胞活性檢測模型,可用于CGRP及其受體的小分子及大分子藥物細胞水平的活性篩選和測定。

           

          CALCR1/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

           

          Fig 1. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

           

          圖片

          Fig 2. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

           

          圖片

          Fig 3. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

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